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    02 de fev. de 2018

    RESISTÊNCIA EM COCOS GRAM-POSITIVOS

    em Curso: Bacteriologia

    Caio Roberto Salvino Farmacêutico-Bioquímico e Microbiologista Clínico


    Após as primeiras descobertas e os primeiros antibióticos lançados no mercado, cabia à ciência descobrir mais sobre sua eficácia real no meio bacteriano. Neste momento, uma proposta de padronização de testes de determinação de perfis de sensibilidade de bactérias frente a um rol de antibióticos é publicada por Bauer e colaboradores no ano de 1966.

    Esta proposta, conhecida como "método de Kirby & Bauer", revolucionou o formato de análise crítica da relação entre bactérias e antibióticos. O método de Kirby & Bauer, utilizado até os dias de hoje, é baseado no princípio da "disco-difusão em ágar", onde um disco de papel com concentração fixa de determinados antibióticos são colocados sobre uma placa de ágar previamente semeada com a bactéria em questão.

    Baseia-se no fato de que o fármaco, em contato com o ágar, irá se difundir de forma radial, formando um "círculo de antibiótico" ao redor do disco em questão. Ocorre que a bactéria, em contato com certas concentrações do antibiótico, deixa de se multiplicar (Concentração Inibitória Mínima - MIC, ou a menor concentração do antibiótico capaz de inibir o crescimento bacteriano), formando um halo translúcido e mensurável. Levando em consideração que o antibiótico se difunde no ágar, e que essa difusão se dá por peso molecular, sabe-se então que a concentração do mesmo fármaco cai a medida em que se afasta do disco, e aumenta a medida em que se aproxima. Logo, quanto maior for o diâmetro do halo de sensibilidade, menor será a MIC. Dessa forma, Kirby e Bauer desenvolveram uma técnica na qual a medição do halo determina se a bactéria é sensível ou resistente ao antibiótico em teste, o que chamamos de "antibiograma".

    Então, chegamos ao momento da história no qual a medicina tem em mãos alguns importantes intrumentos: a cultura de bactérias, o antibiótico e o antibiograma. A sequencia lógica então, seria o médico analisar clinicamente o paciente, solicitar cultura da amostra clínica em questão, aguardar os resultados de identificação do agente etiológico e o antibiograma afim, para então iniciar a terapêutica antibacteriana baseado nos resultados obtidos laboratorialmente. Isso ocorre com grande frequencia, fora os casos em que a terapêutica empírica se faz necessária pela gravidade do caso da infecção. Este modelo antibacteriano é o mesmo há cerca de setenta anos.

    O mesmo podemos afirmar em relação ao modelo estabelecido pela medicina, desde a descoberta e industrialização da penicilina nos anos 40 do século passado, que utiliza parâmetros e variáveis apenas relacionados aos pacientes, tais como peso, altura, função renal e outros. No que se refere a bactéria, alvo do tratamento, a única variável utilizada na ampla maioria das vezes, devido a problemáticas no diagnóstico, é a probabilidade de ser uma infecção bacteriana e o isolamento e identificação posterior do agente etiológico.

    Até pouco tempo atrás não havia grande preocupação com resultados de cultura e antibiograma, já que o arsenal de drogas era mais do que o suficiente para combater - e vencer - as infecções causadas por bactérias. Porém, apenas quatro anos após o início do uso da penicilina pela medicina, os primeiros indícios de resistência à esta droga por bactérias do gênero Staphylococci são descritos na literatura.

    Os autores demonstram experimentalmente a existência de uma cepa de S. aureus vinte mil vezes mais resistente à penicilina em comparação a cepas sensíveis, buscando chamar a atenção a um problema emergente e que futuramente poderia causar falha terapêutica nos pacientes tratados com drogas deste grupo.

    Outro estudo mostrava, ainda na década de 40, que algumas bactérias poderiam produzir enzimas capazes de hidrolisar o anel beta-lactâmico das penicilinas, sendo por isso denominadas "penicilinases".

    Mas as descobertas não paravam, e em 1959 foi lançada no mercado a meticilina, uma penicilina capaz de resistir às ações das penicilinases e que passaria a ser utilizada com a mesma voracidade que o grupo anterior, e com amplo sucesso terapêutico. Porém, o uso das penicilinas - movido pelo desenvolvimento químico destes fármacos ainda na década de 50 e que culminou com a descoberta e industrialização em massa do grupo da meticilina - provocou reações bacterianas das mais diversas, que iam desde a produção de penicilinases até a modificação de proteínas-alvo das penicilinas, as chamadas PBP (Penicillin Binding Proteins), enzimas que atuam na formação da parede celular, mediando ligações para criação do peptidoglicano.

    A primeira aparição da resistência de Staphylococcus aureus resistentes a fármacos do grupo da meticilina (Meticillin Resistant Staphylococcus aureus - MRSA) se deu em 1961, apenas dois anos após o lançamento da droga no mercado sob o nome comercial de "Celbenin". Esta modificação estrutural na bactéria, mediada por um gene denominado mecA, que caracteriza resistência a absolutamente todos os fármacos de estrutura química composta por anel beta-lactâmico - os betalactâmicos, incluindo os carbapenêmicos, grupo descoberto em 1976 e utilizado em massa desde 1985, sendo o grupo de antibióticos de maior espectro dentre os conhecidos, e amplamente utilizados contra bactérias resistentes a outros betalactâmicos e em infecções severas.

    Paralelamente, os S. aureus se tornaram resistentes aos glicopeptídeos após receberem dos Enterococcus o gene VanA, caracterizando resistência a todas as drogas do grupo. Tratamentos com fármacos alternativos e uso de sinergismos tem sido a prática contra essas cepas, conhecidas como VRSA.

    O correto isolamento, identificação e antibiograma são altamente necessários ao sucesso terapêutico. A microbiologia moderna se justifica pela determinação do perfil de sensibilidade do agente. Nada é tão importante, seja em bactérias gram-positivas ou negativas.

    Buscar atualização nos protocolos internacionais é prática obrigatória dos microbiologistas, que devem ter expertise o suficiente para definir qual modelo seguir, se importando apenas com a realidade de que, seguir o modelo é fundamental, e o modelo a ser seguido não deve ser influenciado, mas sim criteriosamente definido.


    REFERÊNCIAS:

    1. Tipper, D. J., Strominger, J. L. - Mechanism of action of penicillins: a proposal based on their structural similarity to acyl-D-alanyl-D-alanine - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) - 1965, 54(4): 1133-1141

    2. Jevons, M. P. - “Celbenin” - resistant Staphylococci - Britanic Medicine Journal - 1961: (5219): 124–125.

    3. Ubukata, K.; Nonoguchi, R.; Matsuhashi, M.; Konno, M. - Expression and inducibility in Staphylococcus aureus of the mecA gene, which encodes a methicillin-resistant S. aureus-specific penicillin-binding protein. - Journal of Bacteriology 171 (5): 2882–5

    4. Birnbaum, J., Kahan, F. M., Kropp, H., MacDonald, J. S. - Carbapenems, a new class of beta-lactam antibiotics. Discovery and development of imipenem/cilastatin. American Journal of Medicine 78 (6A): 3-21

    5. Ambler, R. P. - The structure of beta-lactamases - Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences - 1980 May 16;289(1036):321-31.

    6. Lederberg, J., - Personal Perspective: Plasmid (1952-1997) - Raymond and Beverly Sackler Foundation Scholar, Rockefeller University, New York, New York 10021-6399, USA.

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